Linhas de Pesquisa

Heme-oxigenase-1 e os processos inflamatórios renais.

Nos últimos anos, nosso grupo vem desenvolvendo pesquisas para caracterizar a resposta inflamatória presente em algumas doenças renais em modelos específicos experimentais e em seres humanos. As doenças renais apresentam enorme impacto social e econômico com grande morbi-mortalidade para os pacientes. Desta forma, as aquisições de novos conhecimentos que fortaleçam os conhecimentos sobre a fisiopatogenia destas doenças, e o descobrimento de novas estratégias que melhorem a disfunção renal tornam-se necessárias para melhorar a sobrevida dos pacientes. Os resultados obtidos pelo nosso grupo ao longo destes anos mostram que tanto elementos da resposta imune inata, tais como as células endoteliais, ciclooxigenases, bradicinina, quanto os elementos da resposta imune adaptativa, como os linfócitos T CD4+, participam como efetores da lesão renal. Porém, em todos os modelos estudados foi visto que a resposta tecidual à injúria era também crucial, e nesta resposta, a participação da enzima heme-oxigenase 1 (HO-1) tinha papel central. A expressão da HO-1 poder ser modulada em benefício do órgão, sua expressão representa um elo evolutivo entre as respostas imunes (inata e adaptativa), respostas essas desencadeadas pelos processos inflamatórios durante a lesão renal. Assim, o aumento da expressão da HO-1 pode reduzir os danos inflamatórios agudos e crônicos tanto nos tecidos renais primariamente acometidos como nos tecidos lesados à distância. Neste projeto, temos como objetivo verificar se a HO-1 confere um papel protetor ao órgão e quais os mecanismos envolvidos neste processo. Financiamento: Auxílio Temático FAPESP: 07/07139-3.

Resposta imune inata e adaptativa na lesão renal aguda e crônica.

A lesão de isquemia/reperfusão (IR) é o principal fator etiológico da insuficiência renal aguda (IRA), e forte fator de impacto negativo para o desenvolvimento da nefropatia crônica do enxerto. Recentemente, alguns estudos mostraram que a lesão de IR desencadeia uma resposta inflamatória, participando várias células e moléculas do sistema imune. Nós nos interessamos em estudar o papel de elementos da resposta imune inata, como bradicinina, leptina, ciclooxigenase e os receptores símiles ao Toll e ao NOD e elementos da imunidade adaptativa, mas especificamente, o papel do linfócito T, na patogênese desta lesão. Financiamento: FAPESP 04/08226-9 e 06/03982-5 CNPq: 470169/2008-7 e 470533/2007-2. Disfunção renal e proximal tubular em pacientes transplantados renal.

A Nefropatia Crônica do Enxerto (NCE) é a principal causa de perda do enxerto. Nós estudamos marcadores capazes de identificar precocemente pacientes com NCE, entre eles a RBP urinária e a cistatina C. Nós demonstramos que a RBP urinária é um excelente marcador precoce de disfunção tubular e preditor de NCE em transplante renal e cardíaco, e que a presença de disfunção tubular medida pela RBP não parece estar associada à lesão histológica. Nos últimos anos, nós concentramos esforços na identificação da expressão global gênica nos pacientes com disfunção tubular proximal, por técnica de microarranjos. Financiamento: Grant ROCHE internacional (ROTRF) 2005.

Células-tronco mesenquimais e a regeneração renal.

Nos últimos anos, nosso grupo vem desenvolvendo pesquisas para caracterizar a resposta inflamatória presente em algumas doenças renais em modelos específicos experimentais e em seres humanos. As doenças renais apresentam enorme impacto social e econômico com grande morbi-mortalidade para os pacientes. Desta forma, as aquisições de novos conhecimentos que fortaleçam os conhecimentos sobre a fisiopatogenia destas doenças, e o descobrimento de novas estratégias que melhorem a disfunção renal tornam-se necessárias para melhorar a sobrevida dos pacientes. As células-tronco possuem um grande potencial terapêutico que justificam as inúmeras pesquisas nesta área. Em especial, as células-tronco mesenquimais têm características que permitem a sua utilização em protocolos clínicos, como a imunomodulação e a menor alogenicidade. Utilizando o modelo de lesão por isquemia e reperfusão (IRI), nosso laboratório demonstrou que o tratamento com células-tronco mesenquimais de medula ósseas e progenitores neurais (neuroesferas) era capaz de reverter a disfunção renal. Estas células reduziam a inflamação tecidual por alterar o padrão de resposta imune, de Th1 (pró-inflamatório) para Th2 (anti-inflamatório). Entretanto, os mecanismos por detrás desta modulação da resposta imune permanecem desconhecidos. O laboratório tem interesse em determinas como as células-tronco mesenquimais são ativadas in situ para induzir a secreção de fatores tróficos. A capacidade destas células de polarizar precocemente a resposta imune para um padrão Th2, seria crucial na regeneração tecidual. Além disso, dados preliminares do nosso grupo demonstram que estas células também reduzem a fibrose renal num modelo de rim remanescente, sugerindo que a modulação da resposta imune agudamente possa ser benéfica em limitar a esclerose tecidual. Hoje, sabe-se que a fibrose túbulo-intersticial é resultado de um processo orquestrado denominado de transição epitélio-mesenquimal (TEM). Assim, nós também acreditamos que as células-tronco mesenquimais possam reverter ou limitar o dano fibrótico por interferir com a TEM, induzindo dedifereniação dos fibroblastos. Nós também pretendemos aprofundar os mecanismos imunológicos relacionados à regeneração de lesões renais, em diferentes modelos e em modelos de lesão celular in vitro pelas células-tronco. Mais ainda, queremos estender nossas observações para modelos de lesão renal crônica, ao demonstrar que estas células podem modular a TEM, aspecto totalmente inovador na literatura. Financiamento CNPq CNTBIO 2005/552307-0 e 573815/2008-9.

Células reguladoras em transplante renal.

Atualmente, a indução de tolerância permanece como a única estratégia para aumentar a sobrevida dos enxertos sem ocasionar danos tóxicos ao enxerto. As células T CD4+CD25+Foxp3+, ou T reguladoras, e as células NKT foram bem caracterizadas nesta última década, tendo sido descritas em humanos, em doenças auto-imunes, infecções virais, tumores e transplante de órgãos. O laboratório se interessa pelo estudo de sua freqüência, seu padrão de produção de citocinas, sua especificidade e de seu tráfego em humanos, principalmente em receptores de transplante de rim, com diferentes situações clínicas. Financiamento: FAPESP 04/13826-5.

Expressão de genes protetores, em especial da heme-oxigenase 1, no transplante renal.

A hemeoxigenase 1 (HO-1) é considerada um gene protetor. A hiperexpressão de HO-1 em rins submetidos à isquemia e reperfusão limita os danos ocasionados pela lesão aguda. Em modelos experimentais de rejeição crônica, a HO-1 é capaz de suprimir as lesões ateroscleróticas, patognomônicas da lesão crônica. Entretanto, a expressao de HO-1 pode ser regulada por um polimorfismo no seu promotor e pelo uso de imunossupressores. O laboratório tem interesse em estudar o papel da HO-1 nas lesões renais agudas, e nas varias situações clínicas após-transplante renal. Financiamento: Genzyme GRIP 2004.

Aterosclerose e a progressão da doença renal em rins nativos e em receptores de Transplante renal.

Os pacientes com doença renal crônica (DRC) ocupam o estrato de mais alto risco de ocorrência de doença cardiovascular (DCV). O risco excessivo de DCV na doença renal crônica é devido em parte a uma prevalência dos fatores de risco estabelecidos para aterosclerose, que incluem idade, hipertensão, diabetes, dislipidemia e inatividade física. A DCV aterosclerótica é também a causa mais comum de morte após o transplante renal, bem como sua causa principal de morbidade. Estimativas populacionais mostram que receptores de transplante renal têm, no mínimo, o dobro dos índices de mortalidade por DCV aterosclerótica, e um aumento de quatro vezes na incidência combinada de DCV fatal e não-fatal. Fatores de risco estabelecidos para aterosclerose como idade, sexo, tabagismo, diabetes, hipertensão e dislipidemia não explicam esse excesso de risco de maneira adequada. Além disso, o tratamento da dislipidemia e da hipertensão nessa população de pacientes pode ser agravado por interações com medicamentos imunossupressores e insuficiência renal residual, ou doença renal vascular. Conseqüentemente, há uma necessidade urgente de se identificar e tratar com segurança outros possíveis fatores de risco para DCV que contribuem para a ocorrência excessiva de DCV nos receptores de transplante renal e na população crescente de DRC. Nesta linha de pesquisa, nós trabalhamos com a hipótese de que o grau de oxidação de LDL tem correlação positiva com a progressão da doença renal em rins nativos e transplantados, além dos desfechos cardiovasculares. Financiamento: CNPq e FAPESP Edital INCT 2008.

Potenciais biomarcadores na glomerulonefrite experimental.

Nos últimos anos, nosso grupo vem desenvolvendo pesquisas para caracterizar a resposta inflamatória presente em algumas doenças renais em modelos específicos experimentais e em seres humanos. As doenças renais apresentam enorme impacto social e econômico com grande morbi-mortalidade para os pacientes. Dentre as patologias renais, as glomerulonefrites representam uma das principais causas de falência renal no Brasil. Apesar do tratamento envolver empiricamente drogas imunossupressoras, o real papel da resposta imune na fisiopatogenia desta entidade ainda não foi totalmente esclarecido. Desta forma, as aquisições de novos conhecimentos que fortaleçam os conhecimentos sobre o mecanismo de ação do sistema imune nas glomerulonefrite são primordiais para o tratamento individualizado e para o melhor prognóstico dos pacientes. Os resultados obtidos pelo nosso grupo e pelos nossos colaboradores dentro da área de imunologia das doenças renais mostram que células do sistema imune são peças cruciais na fisiopatogenia das doenças renais, e mais, que modulando a inflamação é possível reverter à disfunção renal. Os mecanismos imunes que são determinantes para a progressão da doença renal crônica são ainda desconhecidos. A ativação do sistema imune durante a glomerulonefrite (GN) pode ser desencadeada por fatores intrínsecos ao sistema ou imunologicamente não-relacionados. Embora a fase inicial da GN possa ser variada, elas culminam numa via comum, como o recrutamento de macrófagos e a fibrose tecidual. Neste projeto, nós iremos particularmente focar os trabalhos em modelos de lesão glomerular mediada por imunocomplexos (IC), as nefropatias por IgA e anti-membrana basal. Assim, nós pretendemos aprofundar os estudos sobre a ação do sistema imune, especificamente em glomerulonefrite, em diferentes modelos in vivo e in vitro. Além disso, nós pretendemos estudar o perfil gênico na Nefropatia por IgA, e buscar possíveis marcadores da doença que possam se correlacionar com a evolução e com a recidiva após o transplante. Financiamento: FAPESP/Inserm Edital 2008/2010.