Tatiana Grohmann Ortolan

From Laboratório de Reparo de DNA

Eu sou Bacharel em Ciências Moleculares pela Universidade de São Paulo e obtive o meu Ph.D. pela Rutgers University/ University of Medicine and Dentistry of New Jersey. Estou no grupo desde setembro de 2005 e sou bolsista de pós-doutorado pela FAPESP.

Resumo do Projeto

O componente ultravioleta (UV) da luz solar é um notório carcinógeno ambiental que induz danos no DNA, sendo que estes podem interferir com os processos de replicação e transcrição. O reparo por excisão de nucleotídeos (NER) é o principal mecanismo para a remoção desses danos. Organismos multicelulares recorrem ao suicídio celular, ou apoptose, para evitar os efeitos deletérios da presença de uma quantidade excessiva ou irreparável de danos no DNA. A proteína p53 é um fator ativador de transcrição que tem um lugar central no processo decisório das células humanas entre vida ou morte. Na presença de danos no DNA, o acúmulo da p53 leva à ativação de genes pró-apoptóticos, assim como o da Mdm2, uma proteína que estimula a degradação e inibe a atividade transcricional da p53. A presença de lesões em regiões transcritas do genoma tem uma função crítica na sinalização de apoptose após irradiação com UV, pelo menos em parte por afetar a expressão de genes envolvidos na regulação e indução de apoptose. Segundo modelos genéricos, a indução de apoptose é determinada pela incapacidade das células de encerrar a atividade da p53 antes que um limiar apoptótico seja atingido. A minha pesquisa está fazendo uso de culturas primárias de fibroblastos humanos, proficientes ou deficientes em NER, e irradiadas com UVB, para testar o modelo genérico acima e para clarificar o papel da Mdm2 na sinalização de apoptose. Além disso, variações temporais nos níveis de proteínas ou modificações pós-traducionais associadas à presença de lesões no DNA estão sendo exploradas em diferentes condições. Esta abordagem está ajudando a distinguir as contribuições específicas dos danos presentes em regiões transcritas ou não transcritas do genoma, assim como dos bloqueios de replicação, para o processo apoptótico.

Publicações


Carvalho H, ORTOLAN TG, dePaula T, Leite RA, Weinlich R, Amarante-Mendes GP e Menck CF (2008) Sustained activation of p53 in confluent nucleotide excision repair-deficient cells resistant to ultraviolet-induced apoptosis. DNA Repair. 7:922-31.

ORTOLAN TG, Chen L, Tongaonkar P e Madura K (2004) Rad23 stabilizes Rad4 from degradation by the Ub/proteasome pathway. Nucleic Acids Res. 32: 6490-500.

Lommel L, ORTOLAN T, Chen L, Madura K e Sweder KS (2002) Proteolysis of a nucleotide excision repair protein by the 26S proteasome. Curr Genet. 42: 9-20.

Chen L, Shinde U, ORTOLAN TG e Madura K (2001) Ubiquitin-associated (UBA) domains in Rad23 bind ubiquitin and promote inhibition of multi-ubiquitin chain assembly. EMBO Rep. 2: 933-8.

ORTOLAN, TG, Tongaonkar P, Lambertson D, Chen L, Schauber C e Madura K (2000) The DNA repair protein Rad23 is a negative regulator of multi-ubiquitin chain assembly. Nat Cell Biol. 2: 601-8.

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