GRE

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            O Programa de Pós-Graduação em Biologia da Relação Patógeno-Hospedeiro receberá candidatos interessados em aplicar a bolsas de doutorado direto através da iniciativa conjunta USP e FAPESP. Para mais informações, clique no link: http://www.prpg.usp.br/index.php/pt-br/gre-2/usp-gre-2.
 
            Orientadores elegíveis para esta iniciativa em particular e suas respectivas linhas de pesquisa estão listados abaixo.
 
 
Prof. Ariel Mariano Silber
O papel biológico de aminoácidos e seus metabólitos derivados em Trypanosoma cruzi.
            Diversos estudos têm descrito a importância dos aminoácidos na biologia de diferentes protozoários como o Trypanosoma cruzi, o agente etiológico da doença de Chagas. Os aminoácidos, além de atuarem na síntese protéica e no metabolismo energético, possuem diversas outras funções no parasito. Dentre eles, vale a pena mencionar a diferenciação entre formas replicativas e infectivas, o sustento energético da invasão das células do hospedeiro mamífero, o estabelecimento da infecção e a resistência a diferentes tipos de estresse aos quais o parasita é naturalmente submetido ao longo do seu ciclo biológico, tais como o estresse osmótico, térmico, oxidativo e nutricional. Até agora tem-se avaliado o papel de vários dos aminoácidos, de maneira individual, nesses processos. Porém, ainda não há um trabalho integrado e sistemático que permita avaliar o papel das principais vias metabólicas envolvendo aminoácidos, nem as suas possíveis interações. Este projeto tem o propósito de: (1) Construir um mapa do metabolismo dos aminoácidos com foco naqueles com funções na bioenergética de T. cruzi, incluindo a definição de auxotrofias para estes metabólitos. (2) Avaliar para todos os aminoácidos a capacidade de: i) induzir síntese de ATP, H2O2, explosão respiratória e potencial de membrana mitocondrial, ii) diferenciação, iii) sustentar a invasão celular, iv) resistência a estresse oxidativo, térmico, nutricional, acídico e à toxicidade por acúmulo de NH4+, v) modular o ciclo celular, a autofagia e a morte celular programada sob estresse metabólico. (3) Avaliar, para os aminoácidos que apresentem alguma das funcionalidades descritas em (2), o papel funcional de enzimas do seu metabolismo, assim como o efeito da sua inibição química ou superexpressão em diferentes aspectos da biologia do parasito mencionadas em (2). (4) Realizar um estudo comparativo entre diferentes estágios das atividades das distintas vias metabólicas de aminoácidos por metabolômica dirigida (targeted metabolomic). (5) Desenvolver mediante CRISPR/Cas9 linhagens nocaute para as enzimas mais relevantes no metabolismo de aminoácidos de vias metabólicas críticas para os diferentes aspectos da biologia do parasita mencionados em (2) com o intuito de avaliar os seus possíveis efeitos relacionados com o potencial terapêutico. Avaliar por metabolômica o efeito da supressão gênica ou do tratamento com os inibidores sobre o perfil metabólico das células. (6) Avaliar o impacto do metabolismo de aminoácidos na administração dos níveis intracelulares de NH4+, e na produção de amino açúcares e glicoconjugados.
 
Prof. Carsten Wrenger
Drug discovery contra doenças infecciosas humanas
            Doenças infecciosas são uma ameaça a humanidade e atualmente seus agentes patogênicos estão se espalhando geograficamente devido à globalização e ao desenvolvimento de resistência às drogas disponíveis. A resistência aos fármacos disponíveis atualmente está ocorrendo em quase todos os patógenos e portanto há uma urgente necessidade de descobrir novo alvos terapêuticos e/ou novas classes de alvos. Neste projeto o foco será a descoberta de novos pró-fármacos explorando as vias de biossíntese das vitaminas B1/B6 dos patógenos humanos: Plasmodium falciparum, o parasita responsável por causar a malária severa, e a bactéria multi-resistente Staphylococcus aureus MRSA. Compostos serão identificados e desenhados de acordo com avaliações baseadas nas estruturas cristalográficas das respectivas enzimas envolvidas na biossíntese das vitaminas B1/B6, visando a incorporação dos compostos no metabolismo do patógeno. Portanto os novos compostos buscarão envenenar as enzimas dependentes das vitaminas como co-fatores. Ensaios complementares envolverão o uso de linhagens celulares humanas, assim como suas respectivas linhagens transgênicas super expressando receptores nucleares para xenobióticos, a fim de reportar possíveis interações com o hospedeiro.
 
Prof. Luís Carlos de Souza Ferreira
Descoberta de antígenos e desenvolvimento de métodos de diagnóstico sorológico e estratégias vacinais contra o Vírus Zika (ZIKV)
            O presente pedido de financiamento para projeto de pesquisa temático tem como principal objetivo o financiamento de pesquisas relacionadas ao Vírus Zika (ZIKV) atualmente em andamento nos Laboratórios de Virologia (LV) e Desenvolvimento de Vacinas (LDV) da USP. O trabalho está centrado em quatro pontos principais, a se saber: I) geração e utilização de antígenos recombinantes derivadas do ZIKV para uso em estratégias vacinais e desenvolvimento de métodos de diagnóstico sorológicos específicos; II) desenvolvimento de diferentes modelos experimentais in vitro e in vivo, assim como marcadores, que permitam avaliar e monitorar a imunidade induzida pelo ZIKV e a imunidade protetora conferida por formulações vacinais; III) desenvolvimento e teste de formulações vacinais voltadas para o controle da infecção pelo ZIKV, incluindo diferentes antígenos, adjuvantes, e vias de inoculação; e (IV) desenvolvimento de testes sorológicos específicos a partir de antígenos recombinantes derivados do ZIKV. O trabalho será feito em parceria com diferentes grupos de pesquisa na USP, e fora dela, com ênfase no Instituto Butantan, Fiocruz e Instituto Pasteur. Os LV e LDV tem experiência no desenvolvimento de antígenos, desenvolvimento de formulações vacinais e testes de diagnóstico contra o Vírus Dengue (DENV) e outros vírus e patógenos. O trabalho proposto está respaldado na experiência demonstrada pelos grupos proponentes nos últimos anos. Além disto, resultados obtidos no contexto do projeto já resultaram em publicações, pedidos de patente e descobertas científicas que vem sendo utilizadas por diferentes instituições de pesquisa no país e no exterior. Os resultados esperados trarão impactos importantes tanto para o melhor entendimento da sorologia da infecção pelo ZIKV como em pesquisas que resultem no desenvolvimento de formulações vacinais passíveis de serem utilizadas em seres humanos. Espera-se que os resultados a serem alcançados tenham desdobramentos acadêmicos significativos e resulte no desenvolvimento de tecnologias com aplicação a curto e médio prazo no país.
 
Prof. Marcelo Urbano Ferreira
Bases científicas para a eliminação da malária residual na Amazônia Brasileira       
     Com 143.910 casos confirmados por laboratório e 41 mortes relacionadas à malária em 2014, o Brasil tem hoje o menor fardo de malária em 35 anos, com transmissão praticamente limitada à Bacia Amazônica. A natureza focal da transmissão da malária no Brasil sugere que os esforços de eliminação exigirão uma minuciosa priorização de alguns bolsos residuais da malária. Combinamos abordagens epidemiológicas clássicas, para caracterizar fatores de risco e metas de intervenção, com análises de genética/genômica populacional de parasitas com o objetivo final de melhorar estratégias atuais para controle e eliminação de malária no Brasil. Nossos estudos de campo na principal área endêmica do Brasil (Vale do Juruá, perto da fronteira com o Peru, que representa 20% de todas as infecções neste país) são complementados com modelagem matemática de diferentes cenários de eliminação de malária. Concentramo-nos em dois desafios principais para a eliminação da malária: (a) a presença de infecções assintomáticas com parasitemias baixas que estão frequentemente abaixo do limiar de detecção de técnicas diagnósticas disponíveis, criando um grande e não detectado reservatório de infecção e (b) a manutenção de altas densidades de vetores que resultam de novos criadouros de mosquitos feitos pelo homem (lagos de peixes abertos em todo o Vale do Juruá para aquicultura comercial).
 
 
Prof. Sirlei Daffre and Prof. Andréa Cristina Fogaça
Caracterização molecular das interações entre carrapatos, riquétsias e hospedeiros vertebrados
            Os carrapatos apresentam hábito de vida parasitário, alimentando-se obrigatoriamente do sangue e/ou da linfa de vertebrados. Como consequência da hematofagia, esses artrópodes transmitem uma grande diversidade de patógenos. Dentre as riquetsioses transmitidas por carrapatos, destacam-se a Anaplasmose Bovina (AB) e a Febre Maculosa Brasileira (FMB). A AB é uma doença severa que acomete os bovinos, sendo ocasionada por Anaplasma marginale e transmitida, no Brasil, pelo carrapato Rhipicephalus microplus. Apesar de apresentar importância médico-veterinária e econômica, não existe uma vacina comercial eficiente para o controle de R. microplus nem da AB. Similarmente, não existem vacinas para a prevenção da FMB, a riquetsiose mais severa que acomete o homem. No nosso país, o agente etiológico da FMB, Rickettsia rickettsii, é transmitido por carrapatos do gênero Amblyomma. O presente projeto tem como objetivo elucidar os fatores moleculares envolvidos na interação entre carrapatos, riquétsias e os hospedeiros vertebrados. Para isso, reunimos uma rede coesa de pesquisadores com linhas de pesquisa complementares. Os dados obtidos poderão levar à identificação de alvos para o desenvolvimento de vacinas tanto para o controle de carrapatos quanto da AB e da FMB. Além disso, propomos investigar a susceptibilidade de A. marginale a antimicrobianos, permitindo um controle mais efetivo da AB através de quimioprofilaxia, prática cada vez mais utilizada em associação à vacinação.